پن استروفان (20/20)®

پن استروفان (20/20)®

پن استروفان (20/20)®
پني سيلين جي پروكائين + دي هيدرو استرپتو مايسين (20+20)

•  انتخابي مناسب در درمان انواع بيماريهاي عفوني 
•  دارويي تركيبي از خانواده پني سيلين ها و آمينوگليكوزيد ها با اثر سينرژيستيك
•  با اثري سريع و موثر بر طیف گسترده اي از انواع ميكروارگانيسم ها 
•  سهولت مصرف در دامداری ها و مزارع پرورشی

این دارو دریک نگاه :
ترکیب :  

هر ميلي ليتر از محصول حاوي  :

پني سيلين جي پروكائين         000/200 واحد بين المللي 
دي هيدرواسترپتومايسين سولفات    200 ميلي گرم  

 فارماکولوژی :

پني سيلين ها از آنتي بيوتيكهاي بتالاكتام مي باشند كه با دخالت در فعاليت آنزيم ترانس پپتيداز، استحكام ديوارة سلولي باكتريهاي حساس به پني سيلين را از بين برده و اثر باكتريوسیدي خود را بدين شكل ظاهر مي سازند. دی هیدرواسترپتومایسین از خانواده آمینوگلیکوزیدها با اثر بر روی تحت واحد S30 ریبوزوم باکتری از سنتز پروتئین باکتری جلوگیری نموده و این آنتی بیوتیک نیز اثرباکتریوسیدی خود را بدین شکل ظاهر می سازد. از آنجائيكه مهار تشكيل پپتيدوگليكان در ديواره سلولي باكتري منجر به نفوذ بهتر دي هيدرواسترپتومايسين مي گردد لذا تركيب پني سيلين با آمينوگليكوزيدها مانند دي هيدرواسترپتومايسين باعث اثر سينرژيستيك گشته و اثر باكتريوسيدي آن را افـزايش مي دهد. اندازه كوچك مولكول پني سيلين نيز باعث نفوذ بهتر دي هيدرواسترپتومايسين به عمق ديواره سلولي و افزايش  پتانسي آن مي شود. طيف وسيعي از باكتريها از جمله باكتريهاي گرم مثبت، گرم منفي و انواع اسپيروكتها به اين آنتي بيوتيك حساس اند. حداكثر فعاليت آنتي باكتريال پني سيلين در طول زمان تكثير باكتريها مي باشد. اين دارو پس از تزريق عضلاني جذب و بطور گسترده اي در سرتاسر بافتهاي بدن و مايعات بدن منتشر مي گردد. قسمت اعظم دارو بدون تغيير شكل از طريق ادرار دفع مي گردد . موارد مصرف : اين محصول جهت درمان عفونتهاي باكتريايي ناشي از ميكروارگانيسمهاي حساس به پني سيلين و يا دي هيدرواسترپتومايسين در گاو، گوسفند و اسب استفاده مي شود. از جمله عفونتهاي باكتريايي تنفسي مانند پنوموني، رينيت آتروفيك، ليستريوزيس، مننژيت، سپتي سمي و انتريت ناشي از :
Arcanobacterium pyogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae, klebsiella pneumoniae, Listeria spp., Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Staphylococcus spp., Streptococcus spp. and Salmonella spp.
و تركيب اين دو آنتي بيوتيك جهت درمان عفونتهاي توأم ناشي از باكتريهاي گرم مثبت و منفي بكار مي رود.

ميزان و نحوة مصرف :

دز توصيه شده براي گاو، گوسفند و اسب روزانه 8 ميلي گرم پني سيلين جي پروكائين و 10 ميلي گرم دي هيدرواسترپتومايسين سولفات به ازاي هر كيلوگرم وزن بدن و يا 1 ميلي ليتر از اين محصول به ازاي هر 20 كيلوگرم وزن بدن به مدت 3 روز متوالی مي باشد. حداكثر مقدار تزريق توصیه شده در هر عضله 20 ميلي ليتـر براي اسب و 10 ميلي ليتر بـراي گاو و 5 ميلي ليتـر بـراي گوسفند، سگ، گربه و گوساله مي باشد.  نحوة تزريق : 1- ويال تا دماي اتاق گرم گردد و قبل از تزريق تكان داده شود تا به شكل سوسپانسيون يكنواخت درآيد. 2- رابراستاپر با يك دستمال آغشته به الكل 70 درجه تميز گردد. 3- مقداري از هواي داخل سرنگ به داخل ويال تزريق گردد تا  سوسپانسيون به راحتي وارد سرنگ شود. 4- پس از پر شدن سرنگ ، از خالي بودن سوزن سرنگ اطمينان حاصل گردد بدين ترتيب كه پيستون سرنگ به عقب كشيده شود تا حباب هوا  در سرنگ  ظاهر گردد ، سپس سوزن را از سرنگ جدا نمائيد . 5- سوزن را عميقاً داخل عضله  وارد نمائيد و پس از آن سرنگ را به سوزن وصل نموده و كمي پيستون سرنگ را به عقب بكشيد در صورت مشاهدة خون سرنگ را بيرون آورده و سوزن را جابجا نمائيد. 6- به آرامي تزريق نمائيد و محل تزريق را ماساژ ندهيد.  

زمان پرهیز از مصرف :  

گوشت گوسفند: 31 روز          

 شير گوسفند: در گوسفندانی که شير آنها مصرف انسانی دارد استفاده نگردد.

  گوشت  گاو : 23 روز            

  شيرگاو : 60 ساعت، شیر دام در مدت درمان مورد مصرف انسان قرار نگیرد.  
احتياط:
دارو قبل از مصرف به خوبی تکان داده شود. در صورت وجود حساسيت بـه پني سيلين ها درمان با اين دارو توصيه نمي گردد و در صورت بروز عوارض شديد آلرژيك تزريق اپي نفرين يا آنتي هيستامين توصيه مي شود .پس از مصرف محتواي دارو تا 28 روز قابل مصرف مي باشد. در دام دچارکم آبی، نارسایی کلیوی و اختلال عملکرد کبد نباید مصرف شود.
شرایط نگهداری :

اين دارو در مكاني خشك و در دماي 2 تا 8 درجه سانتي گراد بدور از نور و يخ زدگي نگهداري مي گردد.
بسته بندی: ویال های مولتی دز 50 و 100 میلی لیتری همراه با فلیپ آف کپ.
شيمي پني سيلين جی پروکائین (پروکائین بنزیل پني سيلين):
پني سيلين ها اصولاً داروهاي اسيدي هستند كه در محيطهاي خنثي يا محلولهاي بازي تجزيه مي گردند. تجزية پني سيلين ها با باز شدن حلقة بتالاكتام و نتيجتاً غير فعال شدن پني سيلين اتفاق مي افتد .

 
شكل 1 : ساختمان شیمیایی پنی سیلین جی

پنی سیلین جی اولين پني سيلين تولید شده پس از كشف مولكول پني سيلين مي باشد که از تخمير گونه هاي پني سيليوم بدست مي آيد. اگر به صورت خوراكي تجويز شود   دز آن تجزيه گشته و همچنین بسيار حساس به بتالاكتاماز مي باشد. تأثير آن بر باكتريهاي گرم مثبت بسيار قابل توجه است. همچنین تأثیر این دارو بر بیماری های عفونی از جمله مننژیت حائز اهمیت می باشد. در درمان مننژيت بصورت داخل وريدي تجويز مي گردد. در حالت طبيعی پني سيلين قابليت نفوذ به مايع مغزي نخاعي (CSF) را ندارد، ولي زماني كه التهاب مننژ وجود داشته باشد، قابليت نفوذ از سد خوني مغزي را خواهد داشت. اين پني سيلين بسيار ايمن با حداقل سميت و قابل تجويز در دوران آبستنی و شيردهي است. پني سيلين جي آنتي بيوتيكي كوتاه اثر است ولي املاح آن با پروكائين و بنزاتين به ترتیب اثرات طولاني تري دارند زيرا كه قابليت توزيع و ذخيره در بافتهاي بدن را داشته و به آهستگي خارج مي گردند.

 
شکل 2: ملح بنزاتین و پروکائین پنی سیلین جی
شيمي دي هيدرواسترپتومايسين:
اين آنتي بيوتيك از خانواده آمينوگليكوزيدهاست كه اصولاً در تركيب با پني سيلين جي پروكائين در درمان بيماريهاي ناشي از ميكروارگانيسمهاي حساس به پني سيلين ها يا آمينوگليكوزيدها ویا هردو بكار مي رود. دي هيدرواسترپتومايسين و استرپتومایسين هر دو از خانواده آمينوگليكوزيدها مي باشند و در تركيب با پني سيلين اصولاً فرم دي هيدرواستروپتومايسين سولفات آن بكار مي رود. اين دو آنتي بيوتيك در تركيب با هم، با ايجاد اثرسينرژيستیكي اثر آنتي باكتريال خود را اعمال مي نمايد و پني سيلين ها باعث نفوذ پذيري بهتر اين آمينوگليكوزيد به داخل ميكرو ارگانيسم مي گردند.
فرمول مولكولي :
     

شكل ساختماني :
 . 3            
وزن مولكولي :   1461.44              دالتون    

فارماکولوژی پن استروفان (20/20):
1-مكانيسم اثر پني سيلين ها :
باكتريها پپتيدوگليكان ديواره سلولي خود را دائماً تجديد ساخت مي كنند، همزمان يك قسمت از ديوارة سلولي شكسته و ساخته مي شود و به اين صورت سلول باكتري در حال تقسيم و تكثير می باشد. آنتي بيوتيكهاي بتالاكتام باعث مهار تشكيل پپتيدوگليكان در ديوارة سلولي باكتري مي گردند و اين مسئله با اتصال چهار عضو حلقة بتالاكتام پني سيلين به آنزيم DD– ترانس پپتيداز عملي مي گردد. و نتيجتاً اين آنزيم نمي تواند تشكيل پپتيدوگليكان را كاتاليز نموده و عدم تعادل بين تشكيل ديوارة سلولي و شكسته شدن آن صورت گرفته و منجر به مرگ سلولي مي گردد. تضعيف ديوارة سلولي باكتري از يك طرف و ادامة فشار اسمزي از سوي ديگر منجر به مرگ سلول باكتري مي گردد(Cytolysis). علاوه بر آن ساخت پيش سازهاي پپتيدوگليكان موجب فعال شدن هيدروليز ديوارة سلولي و اتوليز آن شده كه بيشتر منجر به هضم پپتيدوگليكان ديوارة سلولي مي گردد. اندازة كوچك پني سيلين ها موجب افزايش نفوذ آن به عمق ديوارة سلـولي باكتري مي گردد. چيزي كه ما در وانكومايسين و تيكوپلانين مشاهده نمي كنيم زيرا كه بزرگتر از پني سيلين ها ميباشند .

شكل 3 :نحوه اثر پنی سیلین در حضور دیواره سلولی باکتری

2-مكانيسم اثر دی هیدرواسترپتومایسین:
دی هیدرواسترپتومایسین آنتي بيوتيكي از خانواده آمينوگليكوزيد ها مي باشد. همه ي  آمينوگليكوزيدها با اتصال بـه ريبوزوم مـــانع سنتز پروتئين در بـاكتري مي شوند، در نتيجه اثرباكتريوسايدي دارند. نفوذ اين داروها به درون پوشش سلول هاي باكتريايي وابسته به اكسيژن مي باشد و به همين دليل برروي بي هوازيهاي مطلق اثر كمي دارند. اين آنتي بيوتيك با انتقال فعال وابسته به اكسيژن بــه داخل سلول انتقال مي يابد و از يك طرف بصورت غيرقابل برگشت با جزء S30 ريبوزوم اتصال يافته و تشكيل تركيبات، tRNA , Formylmethionine, mRNA را مهار كرده و باعث عدم ترجمه درست tRNA و نتيجتاً عدم تشكيل پروتئين مناسب مي گردد. بدین صورت پروتئين سازي DNA ي اوليه را در ميكروارگانيسم مختل نموده و اثر باكتريوسيد خودرا به اين شكل آشكار مي سازد. مهار كننده هاي سنتز دیواره ی سلولي مانند پني سيلين ها نفوذ آمينوگليكوزيدها را افزايش مي دهند. در اثر تركيب اين آنتي بيوتيك، پنی سیلین نفوذ پذيري دی هیدرواسترپتومایسین را تسهيل مي كند، بنابراین این آنتی بیوتیک با آنتی بیوتیک های بتالاکتام اثر سینرژیسم دارد. دي هيدرواسترپتومايسين مؤثر بر ميكروارگانيسم هاي هوازي گرم مثبت و گرم منفي و بعضي از مايكوباكتريها، مايكوپلاسما و اسپيروكت هاي حساس به جنتامايسين مي باشد. همچنين عليه اشريشياكلي، استافيلوكوكوس اورئوس، باسيل پيوسيانوس، انتروباكتر ائروژنز، گونه هاي كلبسيلا، نيسريا، سالمونلا، پاستورلا مولتوسيدا وسراتيا مارسسنس مؤثر است.
فارماکوکینتیک پني سيلين جي پروكائين + دي هيدرواسترپتومايسين  (20 + 20 ):
فارماكوكينتيك پني سيلين  جی پروکائین:
اصولاً پني سيلين ها داراي نيمة عمر كوتاهي مي باشند ( 5/0 تا 2) ساعت و بايد 3 تا 4 بار در روز تجويز گردند كه بر اساس نوع پني سيلين اين مقدار دقيقاً قيد مي گردد. نفوذ پني سيلين ها به مايع مغزي نخاعي (CSF) در زماني كه التهاب پردة مغزي اتفاق نيفتاده باشد اندك است. پني سيلين با نفوذ پذيري بالا به CSF، آمپي سيلين (35 درصد ميزان سرم )، تيكارسيلين (5/9 درصد ) و پيپراسيلين (23درصد ) ولي پني سيلين هاي مقاوم به پني سيليناز (متي سيلين و نافسيلين ) نفوذ پذيري بسيار اندكي بهCSF  دارد. كمترين عوارض ناشي از حساسيت و يا عوارض گوارشي يا خوني در پني سيلين جي مشاهده مي گردد. كه مورد استفادة اصلي آن به شكل تزريقي است.
 
               جدول شماره 1: خواص فارماکوکینتیک پنی سیلین

فارماکوکینتیک دي هيدرواسترپتومايسين: 
از آنجائيكه دي هيدرواسترپتومايسين از احياء استرپتومايسين بدست مي آيد، خواص فارماكوكينتيك آن از قبيل توكسيكولوژي، طيف اثر آنتي باكتريال آن و فعاليت بيولوژيكي هر دو کاملاً مشابه مي باشد.
1-جذب:
دي هيدرواسترپتومايسين از دستگاه گوارش سالم جذب ضعیفی دارد ( به طور معمول كمتر از 10%). اگر چه نفوذ پذيري آن در دامهاي تازه به دنيا آمده و در حضور انتريت و تغييرات پاتولوژيكي افزايش و مقادير قابل توجهي از آن جذب می گردد.  نارسائي كليه و غلظت هاي سمي دارو منجر به انباشتگي دي هيدرواسترپتومايسين مي گردد. دي هيدرواسترپتومايسين مي تواند از روشهاي تزريق آهسته وريدي يا تزريق زير جلدي و يا عضلاني تجويز شود. جذب از محلهاي تزريق عضلاني سريع و بصورت كامل انجام مي گيرد،availability  بيشتر از 90 درصد است بجز در حيواناتي كه فشار خونشان بشدت كاهش يافته باشد. معمولا" بين 30 تا90 دقيقه بعد از تزريق عضلاني به حداکثر غلظت در خون مي رسد. جذب از طریق تزريق زير جلدي طولاني تر مي باشد. در موارد  تزريق داخل صفاقي، جذب سريع و قابل توجه دارد كه منتج به اثرات جانبي جدي می گردد. تجویز دز های مصرفی دارو با فواصل کوتاه مدت، منع مصرف دارد و جهت ملاحظات ايمني، تجویز يكبار در روز توصيه شده است با غلظت های سرمی دي هيدرواسترپتومايسين بعد از تکرار تجویز داخل رحمی و رسیدن به سطوح باکتریوسیدال در برخی موارد بروز اندومتریت مشاهده گردیده است.
2-توزيع:
دي هيدرواسترپتومايسين در pH فيزيولوژيک قطبي است، که محدوديت توزيع به مايعات خارجي سلولي و كمترين ميزان نفوذ به اكثر بافتهای بدن را دارد. استثناء هاي آن كورتكس كليه ها و آندولنف گوش داخلي است که محل انباشتگی دي هيدرواسترپتومايسين می باشد. مايع خارجي سلولي حدود 25% وزن بدن است اما ممكن است اين حجم بطور قابل توجهي تغيير كند كه تغييرات آن غير مستقيم به تغییر غلظت دي هيدرواسترپتومايسين منجر مي گردد. بطور مثال با كم آبي بدن و در بیماریهای عفونی ناشی از گرم منفي فضاي مايع خارج سلولي كاهش مي يابد، که در نتیجه باعث افزايش غلظت این آنتی بیوتیک مي گردد و در حالی که حجم توزيع دي هيدرواسترپتومايسين متعاقب نارسائي احتقاني قلبي يا آسيت افزايش مي يابد و همین منجر به کاهش غلظت آن مي گردد. اصولاً در دام هاي تازه به دنيا آمده كه فضاي مايع خارج سلولي بیشتری نسبت به وزن بدنشان دارند، کاهش غلظت آنتی بیوتیک را خواهیم داشت. ذاتاً دي هيدرواسترپتومايسين تمایل کمی به باند شدن با پروتئينهاي پلاسما دارد (به طور معمول كمتر از 20 درصد). دي هيدرواسترپتومايسين در مایعات سينوويال، پلورال و حتي مايعات صفاقي و به خصوص در موارد التهابی به راحتی به غلظت هاي درماني مي رسد. اگرچه نفوذپذیری آن برای رسیدن به غلظت درمانی موثر درCSF ، مايعات چشمي، شير، مايعات روده اي و يا ترشحات پروستات قابل توجه نمی باشد.
3-دفع:
دي هيدرواسترپتومايسين بدون تغيير بوسيله فيلتراسيون گلومرولي از ادرار دفع مي شود. حدود 80 تا 90 درصد داروي تجويز شده از روش تزريق عضلاني بعد از 24 ساعت قابل اندازه گیری در ادرار می باشد. مقادير آزاد دي هيدرواسترپتومايسين فيلتر شده در لوله هاي پروكسيمال و سلولهای قوس هنله جذب مي شوند و بعد از باند شدن به پروتئين به داخل سلول منتقل مي شوند و متعاقباً در ليزوزوم ها و دوباره در مايع سيتوپلاسم سلولي توزيع مي شوند. تجمع بيش از حد (بويژه در كورتكس كليه) منجر به نكروز سلول هاي كليه مي گردد. ميزان فیلتراسيون گلومرولي بين گونه ها متفاوت است و معمولاً در حيوانات تازه به دنيا آمده كمتر است كه علت حساسيت بيشتر به آمینوگلیکوزیدها در كره اسب و توله سگ هاي تازه به دنيا آمده را توضيح مي دهد. تفاوت های حذف دارو توسط فیلتراسیون گلومرولی تحت تاثیر عملکرد قلبی عروقی وکلیه ها، سن، حجم توزیع، تب و چند عامل دیگر تغییر می کند. نیمه عمر دارو نیز متناسب و به طور مستقیم با حجم فضای بین سلولی تغییر میکند. این آنتی بیوتیک ها نیمه عمر نسبتا کوتاهی در پلاسما دارند، بطور مثال در گوشتخواران تقریبا 1 ساعت و در گیاهخواران بین 2 تا 3 ساعت می باشد.
Table 2.  Pharmacokinetics parameters for dihydrostreptomycin after intramuscular administration to various species
(Values represent ± standard deviation or range)
Species     Dose (i.m.)     Cmax (plasma)      Tmax hours      AUC mcg/      Cmax urine           t´ hours          Vd          Reference                          (mg/kg b.w)        (µg/ml)                                                       (µg/ml)
    Cats          10               25.1 ± 8.6           1.2 ± 0.4       61.4 ± 15.1          -            1.4 ± 0.1        -          Rudd & Silley, 1987d
    Dogs         10             41.2 ± 8.07         0.8 ± 0.26      74.1 ± 8.50         -            1.0 ± 0.17      -            Rudd & Silley, 1987c
    Sheep        10             44.8 ± 14.3          0.8 ± 0.3       151.5 ± 35.9        -               2.3 ± 0.3     -           Rudd & Silley, 1987b
    Cattle         10            44.3 ± 15.2          1.1 ± 0.4       207.2 ± 33.8        -              4.9 ± 0.5       -           Rudd & Silley, 1987a
    Cattle         11           44.7 (8.5-100)         1 - 2                  -                    -                 -               -          Hammond, 1953
    Cattle        16.5         65.0 (40.0-122)        1 - 2                  -                    -                 -               -           Hammond, 1953
    Cattle         25              78                        3 - 4                    -                 1875              -           23%         Stalheim , 1970
    Pigs           25              87                         1 - 2                    -                  7120              -          21%          Stalheim , 1970
جدول شماره2: پارامترهای فارماکوکینتیک دی هیدرواسترپتومایسین پس از تجویز عضلانی به گونه های مختلف (همراه با نمایش مقادیر و انحراف معیار)
تعدادي از انواع پني سيلين ها عبارتند از :

پني سيلين جي پروكائين                                آموكسي سيلين
پني سيلين جي بنزاتين                                  آمپي سيلين
پني سيلين جي پتاسيم                                   اوكساسيلين
پنی سیلین جی سدیم                                   کلوکساسین

شکل 4: ساختمان مولکولی انواع پنی سیلین ها

طيف اثر و موارد مصرف :
بطور کلی پنی سیلین ها، داروهايي هستند كه از زمان كشف آنها تا كنون اهميت خود را در درمان بيماريهاي عفوني حفظ نموده و در زمرة آنتي بيوتيكهاي وسيع الطيف قرار مي گيرند. پني سيلين ها، آنتي بيوتيكهاي بتالاكتام مي باشند كه در درمان بيماريهاي ناشي از ميكروارگانيسمهاي حساس به پني سيلين ها بخصوص باكتريهاي گرم مثبت حائز اهميت هستند (جدول 4).