كلوزانتل + مبندازول

كلوزانتل + مبندازول

كلوزانتل + مبندازول
این دارو در یک نگاه:
•    ترکیب دو ماده ضد انگل و موثر بر انواع ترماتودها، سستودها، نماتودها و مراحل لاروی برخی از بندپایان.
•    فرمولاسیون اختصاصی با اثرات ضد انگلی وسیع الطیف.
•    موثر بر گونه های انگلی مقاوم به سایر داروهای ضدانگل از جمله بنزیمیدازول ها.
دسته دارویی: ضدانگل
ترکیب دارو:
هر ميلي ليتر از سوسپانسيون خوراکی حاوي 75 ميلي گرم مبندازول فعال و 50 ميلي گرم كلوزانتل فعال مي باشد .
گونه هدف: گوسفند و بره.
فارماكولوژي:
این محصول ترکیبی از کلوزانتل و مبندازول به عنوان یک ترکیب سینرژیک می باشد. کلوزانتل یک ترکیب سالیسیل آنیلید و یک ماده ضد انگلی سنتتیک وسیع الطیف در دامپزشکی است که برای مقابله با انگل های داخلی استفاده می شود. سالیسیل آنیلیدها، با ممانعت از فسفوریلاسیون اکسیداتیو در میتوکندری سلولی، تولید ATP را مختل می کنند. این امر تحرک انگل ها و احتمالاً سایر فرآیندها را نیز مختل می کند. به نظر می رسد که کلوزانتل همچنین مکانیسم های انتقال مایع و یون را در غشاهای انگل مختل می کند. مبندازول یک داروی بنزیمیدازول است و تصور می‌شود که با مهار انتخابی سنتز میکروتوبول‌ها در کرم‌های انگلی و از بین بردن میکروتوبول‌های سیتوپلاسمی موجود در سلول‌های روده‌شان عمل می‌کند و در نتیجه جذب گلوکز و سایر مواد مغذی را مسدود می‌نماید و این منجر به بی حرکتی تدریجی و نهایتاً مرگ کرم ها می شود ولی بر ميزان غلظت سرمي گلوكز ميزبان تأثيري ندارد. 
موارد مصرف به شرح زیر می باشد:
اين سوسپانسيون جهت پيشگيري و درمان بيماريهاي انگلي ناشي از  موارد ذيل استفاده مي شود.
نماتودها:
كرمهاي ريوي:  ديكتيوكولوس فيلاريا.
كرمهاي معدي:  همونكوس كونتورتوس (مقاوم به بنزايميدازول) ، استرتاژيا، تريكواسترانژيلوس آکسه اي .
كرمهاي روده اي: تريكواسترانژيلوس، نماتوديروس، كوپريا، استرانژيلوئيدس پاپيلوزوس، بنوستوموم، گونه هاي ازوفاگوستوموم، شابرتيا اوينا، تريكوريس اويس.
ترماتودها: فاسيولا هپاتيكا و فاسيولا ژيگانتيكا.           سستودها: مونيزيا اكسپانزا.
آرتروپودها: استروس اوويس و کنه ها.

مقدار و نحوه مصرف دارو به صورت ذیل می باشد:
اين دارو با درنچر و به ميزان 1 ميلي ليتر از محصول به ازاي هر 5 كيلوگرم وزن بدن (معادل 15 ميلي گرم مبندازول و 10 ميلي گرم كلوزانتل به ازاي هر كيلوگرم وزن بدن) در گوسفند و بره تجويزگردد.
موارد منع مصرف :
مصرف همزمان اين دارو با حشره كش هاي حاوي كلراين مجاز نمي باشد .
زمان پرهيز از مصرف :
گوشت:  28 روز قبل از كشتار بايد مصرف دارو قطع گردد .
احتياط :
قبل از مصرف بطري را خوب تكان دهيد و دارو طبق نظر دامپزشك تجويز گردد.
تجويز دارو در دوران آبستني، شیرواری و طول دوره جفت گيري مجاز مي باشد اما نباید در حیواناتی که برای مصرف انسان شیر تولید می کنند، مصرف شود.
تجويز دارو فقط با دز توصيه شده و نه بيشتر توصيه مي گردد. علائم مصرف بیش از دز توصیه شده کلوزانتل شامل کاهش بینایی یا کوری، بی اشتهایی، عدم هماهنگی و ضعف عمومی است.
از تماس دارو با چشم و پوست خودداري گردد و در صورت آلوده شدن سريعاً با آب شستشو دهيد. 
دارو دور از دسترس اطفال نگهداري گردد.
شرايط نگهداري :
در مكاني خشك و  در دماي 15 تا 25 درجه سانتيگراد، بدور از نور مستقيم آفتاب و یخ زدگی نگهداري گردد.
1-مبندازول
1-1-تاريخچه و شیمی دارو:
 اين دارو اولين بار در اوايل سال 1970 توسط شرکت Janssen pharmaceutical معرفي شد كه آنالوگ داروي thiabendazole بود و نسبت به آن سميت كمتري داشت. همچنين اين دارو در ليست داروهاي ضروري WHO قرار دارد. نام شیمیایی این دارو methyl(5-banzoyl-1H- benzimidazol-2-yl) Carbamate می باشد و دارای وزن مولكولي 295.293 g/mol و فرمول C16 H13 N3 O3  می باشد. درمان خوراکی در نشخوارکنندگان با  بنزیمیدازول ها، اغلب انگل های بالغ  مهم دستگاه گوارش و مرحله لاروی را از بین می برد. ارتباط میزان اکسیداسیون در کبد و کاهش در لوله ی گوارشی بین گاو و گوسفند متفاوت میباشد. 
 
شکل شماره 1: ساختار شیمیایی Mebendazole

1-2-طيف اثر:
مبندازول يك داروي ضد كرم با طيف اثر گسترده مي باشد كه در درمان عفونت هاي انگلي ايجاد شده توسطroundworms, pinworms, hookworms وwhipworms به كار مي رود.
1-3-فارماکولوژی:
مبندازول از مشتقات بنزيميدوازول با اثر ضد كرمي مي باشد. اين دارو بصورت انتخابي و تغيير ناپذير دريافت گلوكز لازم را براي متابوليسم در نماتودها و سستودها بلاك مي كند. بنابراين ذخيره ی گليكوژن تخليه شده و انگل بدون گليكوژن قادر به توليد مثل و زنده ماندن نيست. مبندازول فرم بالغ انگل موجود در روده، لارو و تخم كرم را تحت تاثير قرار مي دهد در نتیجه كمبود گلوكز موجب اختلال درمتابوليسم و مرگ انگل مي شود. بنابراين ممكن است خروج آنها از دستگاه گوارش بيش از 3 روز بعد از درمان با اين دارو زمان ببرد. مبندازول بصورت موضعي عمل كرده و كمتر از 10% دارو به صورت سيستميك جذب مي شود. مبندازول يك داروي انتخابي براي عفونت هاي منفرد يا مخلوط ايجاد شده توسط انگل هاي فوق الذكر مي باشد.
1-4-فارماكوكينتيك :
جذب:
مبندازول به ميزان كم (تقريبا" 5 تا 10 درصد ) جذب مي شود. حداكثر زمان لازم براي رسيدن به اوج غلظت پلاسمايي 5/0 تا 7 ساعت و حداكثر غلظت پلاسمايي آن mcg/ml 03/0مي باشد. خوردن غذا جذب اين دارو را افزايش مي دهد. مبندازول در سرم، مايعات كيست، كبد، چربي، كيست لگن، كيست ريوي، كيست كبدي و ماهيچه ها توزيع شده همچنين اين دارو از جفت عبور مي كند. میزان پروتئين بایندينگ مبندازول 90 تا 95 درصد مي باشد. متابوليت هاي این ضدانگل غير فعال اند. متابوليت اصلي 2-amino-5-benzoylbenzimidazole مي باشد. متابوسيم مبندازول كبدي مي باشد و از طریق مدفوع و مقدار كمي از طريق ادرار دفع مي شود. نيمه عمر آن 5/2 تا 9 ساعت مي باشد.
1-5-موارد مصرف :
مبندازول در اسب، گوسفند و بز بصورت خوراكي تجويز مي شود. اين دارو در پرندگان شكاري، خوك، گوزن، سگ و طيور با فرمولاسيون متفاوت بصورت خوراكي در قالب پرميكس، قرص، خمير، گرانول و درنچ بكار مي رود. اين دارو براي كنترل استرانژيلوس هاي بزرگ و كوچك، کرم هاي گرد بزرگ و مراحل لاروي كرمك در اسب كاربرد دارد. ميزان 22 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم بمدت 3 روز متوالي براي سگ در درمان tapeworms ,whipworms , hookworms, roundworms توصيه مي شود. اين دارو از طريق خوراكي تجويز مي شود بنابراين تمام كرمهاي عفوني موجود در لوله ي گوارش را از بين مي برد.
اهمیت مصرف مبندازول در سگ جهت درمان انگل های مشترک بین انسان و دام :
مبندازول جهت مصرف در سگ FDA approved مي باشد. ميزان مصرف دارو در سگ 9 تا 11 ميلي گرم به ازاي هر پوند غذاي دريافتي روزانه بمدت 3 الي 4 روز متوالي مي باشد. مصرف اين دارو در سگ ممكن است ایجاد استفراغ، اسهال و يا مدفوع نرم كند. از ديگر عوارض اين دارو در سگ نارسايي كبدي، افسردگي، كمبود اشتها، زردي و اسهال خوني مي باشد. بسياري از كرمهاي گرد قلابدار و نواري مشترك بين انسان و دام مي باشند، به اين معنا كه آنها مي توانند انسان را آلوده كنند. گونه هاي متعددي از جمله سگ، گربه، راكون و خوك بعنوان حامل اين كرم ها عمل مي كنند. كرم هاي گرد بالغي كه در روده ي حيوانات زندگي مي كنند تعداد زيادي تخم انگل را از طريق مدفوع خود دفع مي كنند. اين تخم ها زمين را آلوده مي كنند. كودكاني كه در اين مناطق آلوده بازي مي كنند و دست هاي آلوده خود را در حین غذا خوردن به دهان خود مي زنند در معرض  خطر خوردن تخم انگل و ابتلا به بيماري انگلي هستند. تخم انگل در روده ها هچ شده و لارو آن به ساير اندام هاي بدن نظير ريه، كبد، چشم و مغز مهاجــرت مي كند و ايجــاد بيماري احشايي مي كنند كه با نام"مهاجرت احشايي لارو" شناخته مي شود. بنابراين پيشگيري از عفونت كرمي در انسان از طريق موارد زير مي باشد: تست سالانه مدفوع حيوانات خانگي، نظارت بر بهداشت كودكان، بهداشت شخصي، شستشو ميوه ها و سبزيجات، استفاده از دستكش درهنگام باغباني، تميز كردن روزانه مدفوع حيوانات خانگي و جلوگيري از ليسيدن دست و صورت توسط حيوانات خانگي. همچنين در اثر تماس پوست با خاك مرطوب حاوي لارو كرم قلابدار، لارو اين كرم در پوست نفوذ كرده و موجب "مهاجرت جلدي لارو" مي شود. براي پيشگيري از درگيري با كرم قلابدار انجام تست سالانه مدفوع حيوانات خانگي و رعايت مسائل بهداشتي الزامي است. كرمهاي نواري نيز توانايي ايجاد بیماري در انسان را دارند بطوریکه بعد از حمل تخم كرم از طريق مدفوع حيوانات خانگي، فرم بالغ كرم توسط يك میزبان واسط مثل حيوانات، حشرات و حلزون(با توجه به نوع كرم) به فرم بالغ تبديل مي شود. اين آلودگي از طريق خوردن ميزبان واسط آلوده نظير گوشت خام يا پخته گاو، گوشت بره، خوك، گوزن ، آهو، سگ، خرگوش، ماهي و يا لاشه حيوانات وحشي منتقل مي شود.
2-كلوزانتل:
کلوزانتل يك داروي ضد كرم و ضد انگل داخلي در دامپزشكي مي باشد. كلوزانتل از مشتقات سالیسیل آنیلید است. اين دارو بر عليه انواع مختلف نماتود، بند پايان و ترماتودهاي كبدي استفاده مي شود و از رشد و نمو انگل جلوگيري مي كند.
2-1-شيمي دارو:
این دارو در سوسپانسیون خوراکی کلوزانتل+ مبندازول بصورت کلوزانتل سدیم استفاده می گردد. كلوزانتل سدیم پودر سفيد تا زرد رنگ باوزن مولكولي g/mol 685.1 و نامحلول در آب با فرمول شیمیایی C22H13CL2I2N2NaO2 می باشد و نام شیمیایی آنN-[5-chloro-4-[(chlorophenyl) cyannomethyl]-2-methylphenyl]-2-hydroxy-3, 5-diiodobenzamid sodium است. اين دارو بطور گسترده در گاو و گوسفند استفاده مي شود و همراه با مشتقات بنزايميدازول مانند مبندازول بصورت تركيب خوراكي استفاده مي شود.

شکل شماره 1: ساختار شیمیایی Closantel sodium
 
کلوزانتل در سال 1970 توسط شركت دارويي Janssen بصورت تركيب كلوزانتل + مبندازول با نام تجاري Flukiver combi وارد بازار شد. در حال حاضر بسياري از محصولات ديگر همراه با كلوزانتل در بازار دارويي موجود مي باشد. در ابتدا اتحاديه اروپا مصرف شير حيوانات درمان شده با كلوزانتل را براي انسان ممنوع اعلام كرد تا اينكه انجام مطالعات بیشتر و به درخواست ايرلند، كميسيون اروپا اين ممنوعيت را برداشت و حداكثر باقیمانده ی كلوزانتل در شير را 45 ميكروگرم دركيلوگرم اعلام كرد كه اين مقدار بسيار ناچيز مي باشد در نتيجه دوره پرهيز از مصرفي براي شير در نظر گرفته نشده است.
2-2-فارماکوکینتیک:
فراهمي زيستي کلوزانتل در تجويز خوراكي در گوسفند و گاو 50% مي باشد و 24 تا 48 ساعت بعد از تجويز خوراكي يا تزريق عضلاني به حداکثر غلظت پلاسمايي مي رسد. در حدود 99% از دارو با پروتئين پلاسما باند مي شود و مقدار بسیار ناچیزی از آن در بافتها توزیع میشود. تنها 2% از دوز تجويز شده به متابوليت 3,5-monoiodoclosantel تبديل مي شود. کلوزانتل عمدتاً بدون تغيير دفع صفراوي دارد(80% از دوز تجويزي) و نيمه عمر آن در گوسفند و گاو 16 تا 23 روز مي باشد.
رتول و سنگستر(1977) در مطالعه ای جذب و متابولیسم کلوزانتل را بعنوان يك داروي ضد كرم مرتبط با آلبومين پلاسما و مفيد براي كنترل انگل هاي خوني گوسفند مانند همونكوس كونتورتوس مورد بررسی قرار دادند و بیان نمودند که استفاده از كلوزانتل تهدیدی جهت پيدايش مقاومت در كنترل انگل ها به حساب می آید با وجود اینکه مكانيسم مقاومت نسبت به آن هنوز ناشناخته است. آنها كرم هاي مقاوم و حساس را با توجه به توزيع و متابوليسم كلوزانتل مورد مقايسه قرار دادند و گزارش کردند که هيچ كدام از آنها متابوليسم in vitro يا in vivo نداشتند و بدنبال درمان گوسفند ها با كلوزانتل نشاندار شده با مواد راديواكتيو سطح ايزوتوپ ها در كرم هاي مقاوم به كلوزانتل به طور معنا داري كمتر از كرم هاي حساس بود. اين کاهش انباشتگي دارو در کرم میتواند به یکی از دلایل شامل کاهش تغذیه کرم، عدم رهایی دارو از کمپلکس دارو-آلبومین، افزایش انتشار کلوزانتل از بدن کرم موجب مقاومت نسبت به کلوزانتل شود.

2-3- سمیت كلوزانتل:
تحمل دارويي كلوزانتل در گوسفند و گاو 4 تا 6 برابر دز درماني ، بدون بروز هيچ گونه علائم مي باشد.
اثرات توکسیک آن به شكل بي اشتهايي، اختلالات حركتي، بي حالي عمومي، اختلال در ديد و يا كوري بروز پيدا مي كند.
دز توكسيك كلوزانتل در تجويز خوراكي به صورت ذیل مي باشد:

(حداقل دز کشنده)Lowest lethal dose: LDLO*
فارماکولوژی داروي تركيبي كلوزانتل + مبندازول:
كلوزانتل داروي بسيار موثري بر عليه ترماتودهاي كبدي و نماتودهاي هماتوفاگوس در گوسفند و بز و همچنين مراحل لاروي برخي از بندپايان در گوسفند مي باشد. مبندازول برعليه نماتودهاي دستگاه گوارش در گوسفند و بز و كرم هاي ريوي و سستودها در گوسفند بكار مي رود. كلوزانتل از طريق افزايش نفوذپذيري ميتوكندري سلول انگل مانع فسفوريلاسيون اكسيداتيو می شود و موجب مهار سنتز ATP در انگل مي شود اين تغيير انرژي در انگل نهايتاً موجب مرگ انگل مي شود. مبندازول يك داروي ضد كرم انتخابي است كه با تداخل اختصاصي با سيستم ميكروتوبول سلول هاي انگل منجر به تخريب غير قابل برگشت سلول و مرگ كرم مي شود.
فارماكوكينتيك داروي تركيبي كلوزانتل + مبندازول:
كلوزانتل خوراكي به سرعت از طريق سيستم گردش خون جذب مي شود و 48-24 ساعت بعداز تجويز به اوج غلظت پلاسمايي مي رسد. كلوزانتل با بيش از 99% آلبومين پلاسما باند مي شود. در نتيجه توزيع بافتي بسياركم مي باشد. بطور ميانگين غلظت بافتي كلوزانتل 15 بار كمتر از غلظت پلاسمايي آن مي باشد. نيمه عمر این دارو در پلاسما و بافت ها در گوسفند 2 تا 3 هفته و در بز در حدود 10 روز مي باشد. متابوليسم آن ناچيز است و مسير اصلي دفع آن از طريق صفرا است و دفع ادراري آن ناچيز است. مبندازول حلاليت پايينی دارد و به مقدار كمي از دستگاه گوارش جذب مي شود. در نتيجه مبندازول پس از تجويز خوراكي تقريباً بدون تغيير از طريق مدفوع دفع مي شود. مقداري از دارو كه جذب شده در عرض 24 ساعت پس از تجويز به حداكثر سطح پلاسمايي مي رسد. متابوليسم مبندازول در كبد صورت مي گيرد و متابوليت هاي آن عمدتا" از طريق ادرار دفع مي شوند. 7 روز بعد از درمان غلظت بافتي مبندازول به كمترين مقدار قابل رديابي مي رسد. این نکته قابل توجه مي باشد كه فارماكوكينتيك اين دو دارو در تركيب با هم تغييري نمي كند و هر دو دارو اثر ضد انگلی خود را اعمال می کنند.

بحث و نتیجه گیری:
Vojtic (2007) ، اثر داروي ترکیبی كلوزانتل+مبندازول در كاهش تعداد تخم انگل نماتود در مدفوع گوسفندان را مورد ارزيابي قرار داد. دراين مطالعه نمونه هاي مدفوع حیوانات تحت مطالعه 7 روز قبل و نیز در روز شروع دارو درمانی( قبل از چراي بهاري) بطور تصادفي از 15 راس گوسفند جمع آوري شد. ميزان 10 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن دام كلوزانتل و 15 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن مبندازول بصورت خوراكي به دام ها تجويز شد. در روز 7 و 21 بعد از درمان ميزان تخم انگل در مدفوع (faecal egg count) مورد ارزیابی قرار گرفت. در این مطالعه گزارش گردید که مقدار FEC در روز 7 و 21 بعداز درمان در مقايسه با ميزان آن در 7 روز قبل از درمان و روز صفر كاهش قابل توجهي نشان داده است و همچنین بیان نمود که تمامي گونه هاي كرم هاي داخلي (شامل استرتاژيا، تريكوسترونژيلوس، نماتوديروس، استرانژيلوئيدس، توكسوكارا، موننزيا، شابرتيا و تريكوريس) با كاهش شديد ميزان تخم انگل دفع شده به ميزان 94% تا 100% به تجويز داروي تركيبي كلوزانتل و مبندازول واكنش نشان دادند.
Taylor و همکاران (1990) در مطالعه ای اثر درمانی تركيب كلوزانتل+مبندازول در 30 ميش آبستن دو قلو که در سال قبل در شالیزارهای آلوده به لارو همونکوس کونتورتوس چرا کرده بودند و در آوریل بره زایی داشتند، مورد بررسی قرار دادند. روش مطالعه آنها به این صورت بود که 10 رأس از ميش های تحت مطالعه با تركيب دارويي كلوزانتل+مبندازول به ميزان يك ميلي ليتر به ازاي هر 5 كيلوگرم وزن بدن به صورت خوراكي بلافاصله قبل از بروز علائم در اواسط آوریل و مجدداً 6 هفته بعد تحت درمان قرار گرفتند. 5 راس از ميش هاي درمان مجدد بعد از 6 هفته مجدداً دارو دريافت كردند، به استثناء يك ميش كه علائم شديد از بيماري را نشان داد. میش های باقیمانده هيچ داروي ضد كرمي دريافت نكردند. همه میش ها از نظر بالینی در اواخر بارداری و در طول دوره بره زایی که میانگین تعداد تخم های مدفوعی(Faecal egg count) به طور پیوسته افزایش یافت و به میانگین بیش از 2000 تخم در هر گرم مدفوع رسید، طبیعی به نظر می رسیدند. تعداد تخم‌ها در دام‌های تحت درمان به سطوح پایین تر کاهش یافت و پایین باقی ماند. در حالی که در حیوانات درمان‌نشده، سطح آن به بیش از 7000 تخم در هر گرم مدفوع تا شش هفته پس از بره‌زایی افزایش یافت. بررسي نمونه خون در ميش هاي درمان شده نشان داد حجم گلبول قرمز در محدوده طبيعي قرار گرفته اما در ميش هاي درمان نشده به ميزان 5/23 درصد كاهش يافته است. از ميان ميش هاي درمان نشده چندين ميش علائمي از قبيل رنگ پريدگي غشاي مخاطي ، بي حالي، كم خوني و 4 راس از آنها ادم تحت فکي نشان دادند. لذا آنها چنین نتیجه گرفتند که اين رويكرد پيشگيرانه (استفاده از داروي تركيبي مبندازول/كلوزانتل) براي كنترل كرم ها موجب كاهش مشکلات  در مرتع قبل از بره زایی و بهبود راندمان شيردهي در ميش ها و متعاقباً موجب افزايش سرعت وزن گيري و رشد بره ها مي گردد. 

با توجه به اینکه استفاده از اين داروي تركيبي نه تنها نماتودها و ترماتودها را از بين مي برد بلكه آلودگي مجدد به اين انگل ها را از طريق كاهش قابليت زيستي و تعداد تخم انگل ها كاهش مي دهد، اين دارو مي تواند جايگزين مناسبي براي بسياري از داروهاي ضد انگل باشد. مصرف بالا و نياز مبرم به اين دارو، شركت دانش بنیان، تحقيقاتي و داروسازي عرفان دارو را بر آن داشت كه در جهت توليد اين دارو گامي فراتر به سوي نوآوري در دارو ها برداشته و اقدام به توليد اين دارو به شكل سوسپانسیون خوراکی با فرمولاسیون بهینه و کیفیتی برتر نمايد و در این عرصه همواره از نظرات و پيشنهادات دامپزشكان گرامی و کلینیسین های محترم و نیز متخصصین مرتبط با صنعت تولید داروهای دام و طیور استقبال می نماید. 

گروه علمی و تحقیقاتی شرکت دانش بنیان، تحقیقاتی و داروسازی عرفان دارو.